PROTON THERAPY CENTER - Léčebné indikace

Léčebné indikace

Rozhovor s Nancy Mendenhall, Director of the University of Florida Proton Therapy Institute  

Rozhovor s Nancy Mendenhall, Director of the University of Florida Proton Therapy Institute

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Karcinom prostaty
 

Navrhované indikace:

- Radikální terapie – Lokalizovaný nebo lokálně pokročilý karcinom prostaty.
- Pooperační radioterapii (adjuvantní nebo salvage) – pT3a a vyšší, R1 resekce, nenulové PSA po výkonu (limit 0.2 ug/l), elevace PSA nad 0.2 během pooperačního follow-up

Komentář:

Karcinom prostaty je tradiční indikací pro protonovou terapii. Bylo publikováno 21 studií popisujících léčbu karcinomu prostaty protonovým svazkem a publikovaný počet léčených nemocných je 6101. Přínosem protonové terapie je zejména lepší profil toxicity a možnost dávkové eskalace, včetně možnosti eskalovat dávku při radioterapii pánevních lymfatik.

PTC aplikuje radikální léčbu akcelerovaným režimem 20-21 x 3 Gy, s výhledem na další akceleraci. V případě adjuvantní nebo „salvage“ radioterapie je v plánu normofrakcionovaná léčba.
Je třeba uvést, že publikované práce popisující techniky protonové terapie se vztahovaly k technice pasivního rozptylu (double-scattering, DS). Tuto techniku považujeme již za překonanou a plánujeme využití techniky skenování tužkovým svazkem (pencil beam scanning, PBS). Tato technika umožňuje další významnou redukci dávek na kritické orgány, jak je uvedeno v následující tabulce. Příklad dávkové distribuce a DVH je uveden na následujícím obrázku a v tabulce jsou uvedeny průměrné hodnoty pro 10 plánů.

 
IMRT
DS
PBS
PTV D95 (Gy)
72.1
72.3
75.4
PTV Dmean (Gy)
76.8
77.3
77.4
Rektum Dmean (Gy)
41.7
22.9
16.7
Rektum DV25 (Gy)
51.7
46.7
26.0

Tabulka: Průměrné dozimetrické parametry plánů pro léčbu karcinomu prostaty (n=10; cílená RT na prostatu, dávka 78 Gy). IMRT – radioterapie s modulovanou intenzitou; DS – double-scattering; PBS – pencil beam scanning.

  

Příklad dávkové distribuce při léčbě karcinomu prostaty (RT cíleně na prostatu, 78 Gy, PBS).




Srovnání DVH pro IMRT a PBS pro výše uvedenou situaci.

Literatura:
 
• Colaco RJ, et al., Rectal Toxicity After Proton Therapy For Prostate Cancer: An Analysis of Outcomes of Prospective Studies Conducted at the University of Florida Proton Therapy Institute. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Nov 5. pii: S0360-3016(14)04060-7.
• Vynikající 5-leté přežití bez PSA relapsu pro nádory prostaty nízkého a středního rizika s minimální toxicitou:
Mendenhall NP, Hoppe BS, Nichols RC, Mendenhall WM, Morris CG, Li Z, Su Z, Williams CR, Costa J, Henderson RH. Five-year outcomes from 3 prospective trials of image-guided proton therapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Mar 1;88(3):596-602.
• Plánovací studie potvrzující nejlepší dozimetrické a biologické parametry protonové terapie:
Vees H, et al., Pelvic Lymph Node Irradiation Including Pararectal Sentinel Nodes for Prostate Cancer Patients: Treatment Optimization Comparing Intensity Modulated X-rays, Volumetric Modulated Arc Therapy, and Intensity Modulated Proton Therapy. Technol Cancer Res Treat. 2014 Apr 1. [Epub ahead of print]
• Minimální toxicita:
Henderson RH, et al., Urinary functional outcomes and toxicity five years after proton therapy for low- and intermediate-risk prostate cancer: results of two prospective trials. Acta Oncol. 2013 Apr;52(3):463-9.
• Velmi dobrá tolerance léčby i při objemných nádorech prostaty:
McGee L, et al., Outcomes in men with large prostates (≥ 60 cm(3)) treated with definitive proton therapy for prostate cancer. Acta Oncol. 2013 Apr;52(3):470-6.;
• Kvalita života:
Hoppe BS, Nichols RC, Henderson RH, Morris CG, Williams CR. Costa J, Marcus RB Jr, Mendenhall WM, Li Z, Mendenhall NP. Erectile function, incontinence, and other quality of life outcomes following proton therapy for prostate cancer in men 60 years old and younger. Cancer. 2012 Jan 17. doi: 10.1002/cncr.27398.
• Kvalita života:
Nichols RC Jr, Morris CG, Hoppe BS, Henderson RH, Marcus RB Jr, Mendenhall WM, Li Z, Williams CR, Costa JA, Mendenhall NP. Proton radiotherapy for prostate cancer is not associated with post-treatment testosterone suppression. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Mar 1;82(3):1222-6.
• Léčebné výsledky: Hoppe BS, Michalski JM, Mendenhall NP, Morris CG, Henderson RH, Nichols RC, Mendenhall WM, Williams CR, Regan MM, Chipman JJ, Crociani CM, Sandler HM, Sanda MG, Hamstra DA. Comparative effectiveness study of patient-reported outcomes after proton therapy or intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer. Cancer. 2014 Apr 1;120(7):1076-82.
• Shipley WU, Verhey LJ, Munzenrider JE, Suit HD, Urie MM, McManus PL, Young RH, Shipley JW, Zietman AL, Biggs PJ, et al. Advanced prostate cancer: the results of a randomized comparative trial of high dose irradiation boosting with conformal protons compared with conventional dose irradiation using photons alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995; 32(1):3-12.
• Benk VA, Adams JA, Shipley WU, Urie MM, McManus PL, Efird JT, Willett CG, Goitein M. Late rectal bleeding following combined Xray and proton high dose irradiation for patients with stages T3-T4 prostate carcinoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 1993; 26(3):551-7.
• Zietman AL, DeSilvio ML, Slater JD, Rossi Jr CJ, Miller DW, Adams JA, Shipley WU. Comparison of conventional-dose vs highdose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 2294:1233–9.
• Zietman AL, Bae K, Slater JD, Shipley WU, Efstathiou JA, Coen JJ, Bush DA, Lunt M, Spiegel DY, Skowronski R, Jabola BR, Rossi CJ. Randomized trial comparing conventional-dose with high-dose conformal radiation therapy in early-stage adenocarcinoma of the prostate: long-term results from proton radiation oncology group/American college of radiology 95-09. J Clin Oncol 2010; 28(7):1106-11.
• Talcott JA, Rossi C, Shipley WU, Clark JA, Slater JD, Niemierko A, Zietman AL. Patientreported long-term outcomes after conventional and high-dose combined proton and photon radiation for early prostate cancer. JAMA 2010; 303(11):1046-53.
• Duttenhaver JR, Shipley WU, Perrone T, Verhey LJ, Goitein M, Munzenrider JE, Prout GR, Parkhurst EC, Suit HD. Protons or megavoltage X-rays as boost therapy for patients irradiated for localized prostatic carcinoma. An early phase I/II comparison. Cancer 1983; 51:1599–604.
• Gardner BG, Zietman AL, Shipley WU, Skowronski UE, McManus P. Late normal tissue sequelae in the second decade after high dose radiation therapy with combined photons and conformal protons for locally advanced prostate cancer. J Urol 2002; 167:123–6. (abstrakt)
• Rossi CJ. Conformal proton beam therapy of prostate cancer–update on the Loma Linda University medical center experience. Strahlenther Onkol 1999; 175:82–4.
• Slater JD, Yonemoto LT, Rossi Jr CJ, Reyes-Molyneux NJ, Bush DA, Antoine JE, Loredo LN, Schulte RW, Teichman SL, Slater JM. Conformal proton therapy for prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42:299–304.
• Slater JD, Rossi Jr CJ, Yonemoto LT, Reyes-Molyneux NJ, Bush DA, Antoine JE, Miller DW, Teichman SL, Slater JM. Conformal proton therapy for earlystage prostate cancer. Urology 1999; 53:978–84.
• Slater JD, Rossi Jr CJ, Yonemoto LT, Bush DA, Jabola BR, Levy RP, Grove RI, Preston W, Slater JM. Proton therapy for prostate cancer: the initial Loma Linda University experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59:348–52.
• Yonemoto LT, Slater JD, Rossi Jr CJ, Antoine JE, Loredo L, Archambeau JO, Schulte RW, Miller DW, Teichman SL, Slater JM. Combined proton and photon conformal radiation therapy for locally advanced carcioma of the prostate: Preliminary results of a phase I/II study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37:21–9.
• Nihei, K., T. Ogino, Ishikura S, Kawashima M, Nishimura H, Arahira S, Onozawa M. "Phase II feasibility study of high-dose radiotherapy for prostate cancer using proton boost therapy: first clinical trial of proton beam therapy for prostate cancer in Japan." Jpn J Clin Oncol 2005; 35(12): 745-52.
• Nihei K, Ogino T, Onozawa M, Murayama S, Fuji H, Murakami M, Hishikawa Y. Multi-institutional Phase II study of proton beam therapy for organ-confined prostate cancer focusing on the incidence of late rectal toxicities. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 81(2):390-6. (abstrakt)
• Rossi CJ, Jr., Slater JD, Yonemoto LT, Jabola BR, Bush DA, Levy RP, Grove R, Slater JM. Influence of patient age on biochemical freedom from disease in patients undergoing conformal proton radiotherapy of organ-confined prostate cancer. Urology 2004; 64(4):729-32.
• Mendenhall NP, Li Z, Hoppe BS, Marcus RB Jr, Mendenhall WM, Nichols RC, Morris CG, Williams CR, Costa J, Henderson R. Early outcomes from three prospective trials of image-guided proton therapy for prostate cancer.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012; 82(1):213-21.
• Mayahara H, Murakami M, Kagawa K, Kawaguchi A, Oda Y, Miyawaki D, Sasaki R, Sugimura K, Hishikawa Y. Acute morbidity of proton therapy for prostate cancer: the Hyogo Ion Beam Medical Center experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69(2):434-43.
• Hara I, Murakami M, Kagawa K, Sugimura K, Kamidono S, Hishikawa Y, Abe M. Experience with conformal proton therapy for early prostate cancer. Am J Clin Oncol. 2004; 27(4):323-7.
• Coen JJ, Bae K, Zietman AL, Patel B, Shipley WU, Slater JD, Rossi CJ. Acute and late toxicity after dose escalation to 82 GyE using conformal proton radiation for localized prostate cancer: initial report of American College of Radiology Phase II study 03-12. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 81(4):1005-9. (abstrakt)
• Neha V,Rosemarie M,Geoffrey G, Bekelman J, Both S, Christodouleas J, Seville C,Guzzo T, Mehler M, Tochner Z. Pilotní trial o využití protónové terapie nebo intenzity modulovaného radioterapii fotony hypofractionačním režimem u pacientů adeno ca prostaty středního rizika rekurence. PTCOGG 50 2011.
• Kanchelli IN. Protons, photons and brachytherapy as the boost in locally advance prostate cancer. PTCOGG 2011.

 

 

 
Váš e-mail*:

* položku je nutno vyplnit

Nádory CNS

Navrhované indikace:

a) Pituitární adenomy
i) Protonová stereotaktická radiochirugie – single fraction - nádory s minimální vzdáleností 5 mm od optického nervu nebo chiazmatu a hormonální aktivitou
ii) Frakcionovaná protonová terapie - nádory se vzdáleností méně než 5mm k optické dráze, makroadenomů (velikost nad 1cm s extrasellární infiltrací)
Protonová terapie je obecně indikována mladších pacientů, u kterých je předpoklad vzniku late efektů po konvenční radioterapii.
b) Meningeomy
i) Primární radioterapie: Meningeom inoperabilní z důvodu lokalizace: eloquentní oblast, baze lební
ii) Pooperační radioterapie: subtotální resekce nebo G3 

c) Gliomy s nízkou malignitou
i) Astrocytomy a oligodendrogliomy nízkého stupně malignity (dle prognostických faktorů splňující indikaci k radioterapii)
- pilocytický astrocytom (juvenilní pilocytický astrocytom) (G1 dle WHO klasifikace) – individuální indikace při neradikální resekci
ii) Nepilocytické gliomy – astrocytom, oligodendrogliom, oligoastrocytom
- inoperabilní tumor při vel. > 6cm, přetlaku střední čáry (mass-efect) (farmakorezistentní epilepsie není primární indikací radioterapie – pouze velmi individuálně na přímé doporučení epileptologa)
- při časné recidivě MR radikálně odstraněného low-grade gliomu (především gemistocytární astrocytom)
- při inkompletní resekci

d) Chordom, chondrosarkom
i) postoperační radioterapie je indikovaná z důvodu časté lokální recidivy po operaci i v případě kompletní resekce u všech typů
ii) primární radioterapie v případě inoperabilního nálezu

Komentář:

Záměrem PTC je zahájení protonové terapie nádorů CNS dle indikací potvrzených odbornou radou PTC za použití konvenční frakcionace dle českých i mezinárodních doporučení a léčebných protokolů.

Maximálním přínosem je použití protonové terapie v oblasti nádorů báze lební, v těsné blízkosti rizikových orgánů a ve vybraných indikacích, kde je opodstatněna eskalace dávky bez zvýšení rizika toxicity RT. V současné době jsou dostupná signifikantní data, která potvrzují jak velice příznivou dávkovou distribuci a gradient dávky, které jsou obtížně dosažitelné standardní fotonovou terapií, tak i vysokou terapeutickou účinnost s nízkou toxicitou a to i za použití vyšších dávek RT.

Při ozařovaní dávkami 50-60 CGE u protonů je popsáno o 10-20 CGE menší zatížení okolních zdravých orgánů v porovnání s IMRT1. Při protonovém ozařování se rovněž snižuje riziko vzniku sekundárních nádorů indukovaných ozařováním ve srovnání s IMRT (poměr IMRT/protony 2,2)
Vzhledem k tomu, že většina světových protonových pracovišť byla doposud vybavena technologii ozařování pasivně rozptýlenými protony (scattering techniques), vztahují se publikované data právě k použití tohoto ozařovacího módu. PTC však k ozařování používá výhodnější i bezpečnější techniku skenování tužkovým svazkem (pencil beam scanning).

Přínosem protonové terapie je také redukce nákladů na řešení zdravotních i společenských důsledků způsobených pozdní radiační toxicitou.
 

  

Příklad dávkové distribuce při léčbě tumoru baze lební (radikální RT, 54 Gy/27 frakcí/2 Gy/fr/den).

 

Srovnání DVH pro IMRT a IMPT pro výše uvedenou situaci.

Některé sledované parametry tumorů báze lební
IMRT
IMPT
 
 
 
           PTV 95% (CGE)
50,55
51,31
           CTV 99% (CGE)
50,76
50,92
oko ipsilat (CGE)
 
 
               Dmax
24,59
3,69
               D(1/3)
13,04
2,15
               Dmean
10,97
1,54
oko contralat (CGE)
 
 
               Dmax
17,17
0
               D(1/3)
13,39
0
               Dmean
10,95
0
mozkový kmen (CGE)
 
 
               Dmax
51,76
41,17
               D(1/3)
26,45
4,77
               D(2/3)
5,31
0,57
chiasma (CGE)
 
 
               Dmax
44,6
42,6
optický nerv ipsilat (CGE)
 
 
               Dmax
41,53
40,43
optický nerv contralat (CGE)
 
 
               Dmax
11,93
1,54
oční čočka ipsilat (CGE)
 
 
               Dmax
11,21
1,4
oční čočka contralat (CGE)
 
 
               Dmax
13,5
0
mozek (CGE)
 
 
               D(1/3)
4,32
0,14
               Dmean
5,84
4,25


Tabulka: Dozimetrické parametry plánů pro léčbu báze lební (dávka 54Gy/27 frakcí/2Gy/fr/den). IMRT v. IMPT).

Literatura:

• Dennis ER, Bussiere MR, Niemierko A, et al. A Comparison of Critical Structure Dose and Toxicity Risks in Patients with Low Grade Gliomas Treated with IMRT versus Proton Radiation Therapy.Technol Cancer Res Treat. 2012 Jul 10. [Epub ahead of print]
• Austin-Seymour M, Munzenrider J, Goitein M, Verhey L, Urie M, Gentry R, Birnbaum S, Ruotolo D, McManus P, Skates S, et al. Fractionated proton radiation therapy of chordoma and low-grade chondrosarcoma of the base of the skull. J Neurosurg 1989; 70:13–7. (abstrakt)
• Noel G, Jauffret E, Crevoisier RD, Habrand JL, Mammar H, Haie-Meder C, Hasboun D, Ferrand R, Boisserie G, Pontvert D, Beaudré A, Gaboriaud G, Mazal A, Guedea F, Petriz L, Mazeron JJ. Radiation therapy for chordomas and chondrosarcomas of the base of the skull and cervical spine. Bull Cancer 2002; 89:713–23.
• Noel G, Habrand JL, Jauffret E, de Crevoisier R, Dederke S, Mammar H, Haie-Méder C, Pontvert D, Hasboun D, Ferrand R, Boisserie G, Beaudré A, Gaboriaud G, Guedea F, Petriz L, Mazeron JJ. Radiation therapy for chordoma and chondrosarcoma of the skull base and the cervical spine. Prognostic factors and patterns of failure. Strahlenther Onkol 2003; 179:241–8.
• Weber DC, Schneider R, Goitein G, Koch T, Ares C, Geismar JH, Schertler A, Bolsi A, Hug EB. Spot Scanning-based Proton Therapy for Intracranial Meningioma: Long-term Results from the Paul Scherrer Institute. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011. (abstrakt)
• Schneider R. Spot-Scanning based proton radiation therapy for complex benign, atypical, and anaplastic meningiomas: 5 year results from the Paul Scherrer Institute (PSI). ASTRO 2011.
• Bush DA, McAllister CJ, Loredo LN, Johnson WD, Slater JM, Slater JD. Fractionated proton beam radiotherapy for acoustic neuroma. Neurosurgery 2002; 50:270–3, discussion 273–275. (abstrakt)
• Fitzek MM, Thornton AF, Harsh GT, Rabinov JD, Munzenrider JE, Lev M, Ancukiewicz M, Bussiere M, Hedley-Whyte ET, Hochberg FH, Pardo FS. Dose-escalation with proton/photon irradiation for Daumas-Duport lowergrade glioma: results of an institutional phase I/II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51:131–7.
• Fuji H, Nakasu Y, Ishida Y, Horiguchi S, Mitsuya K, Kashiwagi H, Murayama S. Feasibility of proton beam therapy for chordoma and chondrosarcoma of the skull base. Skull Base 2011; 21 (3):201-206. (abstrakt)
• Habrand JL, Schneider R, Alapetite C, Feuvret L, Petras S, Datchary J, Grill J, Noel G, Helfre S, Ferrand R, Bolle S, Sainte-Rose C. Proton therapy in pediatric skull base and cervical canal low-grade bone malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 71(3):672-5.
• Igaki H, Tokuuye K, Okumura T, Sugahara S, Kagei K, Hata M, Ohara K, Hashimoto T, Tsuboi K, Takano S, Matsumura A, Akine Y. Clinical results of proton beam therapy for skull base chordoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 60(4):1120-6.
• Noël G, Feuvret L, Calugaru V, Dhermain F, Mammar H, Haie-Méder C, Ponvert D, Hasboun D, Ferrand R, Nauraye C, Boisserie G, Beaudré A, Gaboriaud G, Mazal A, Habrand JL, Mazeron JJ. Chordomas of the base of the skull and upper cervical spine. One hundred patients irradiated by a 3D conformal technique combining photon and proton beams. Acta Oncol. 2005; 44(7):700-8. (abstrakt)
• Noël G, Feuvret L, Ferrand R, Boisserie G, Mazeron JJ , Habrand JL. Combination of photons and protons radiation therapy for skull base chordomas and chondrosarcomas: The Centre de Protonthérapie d'Orsay experience. Rivista Medica 2007; 13(1):155-160. (abstrakt)
• Noël G, Feuvret L, Ferrand R, Boisserie G, Mazeron JJ, Habrand JL. Radiotherapeutic factors in the management of cervical-basal chordomas and chondrosarcomas. Neurosurgery. 2004; 55(6):1252-60. (abstrakt)
• Noël G, Habrand JL, Mammar H, Pontvert D, Haie-Méder C, Hasboun D, Moisson P, Ferrand R, Beaudré A, Boisserie G, Gaboriaud G, Mazal A, Kérody K, Schlienger M, Mazeron JJ. Combination of photon and proton radiation therapy for chordomas and chondrosarcomas of the skull base: the Centre de Protonthérapie D'Orsay experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 51(2):392-8. (abstrakt)
• Rotundo R. High-dose Proton-beam Based Radiation Therapy with or without Surgery in the Management of Primary and Recurrent Spine Chordomas: A Retrospective Review of Outcomes and Clinicopathologic Prognostic Factors. ASTRO 2011.
• Rutz HP, Weber DC, Goitein G, Ares C, Bolsi A, Lomax AJ, Pedroni E, Coray A, Hug EB, Timmermann B. Postoperative spot-scanning proton radiation therapy for chordoma and chondrosarcoma in children and adolescents: initial experience at paul scherrer institute. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 71(1):220-5.
• Rutz HP, Weber DC, Sugahara S, Timmermann B, Lomax AJ, Bolsi A, Pedroni E, Coray A, Jermann M, Goitein G. Extracranial chordoma: Outcome in patients treated with function-preserving surgery followed by spot-scanning proton beam irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 67(2):512-20.
• Staab A, Rutz HP, Ares C, Timmermann B, Schneider R, Bolsi A, Albertini F, Lomax A, Goitein G, Hug E. Spot-scanning-based proton therapy for extracranial chordoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 81(4):e489-96. (abstrakt)
• Vernimmen FJ, Harris JK, Wilson JA, Melvill R, Smit BJ, Slabbert JP. Stereotactic proton beam therapy of skull base meningiomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49:99–105.
• Weber DC, Lomax AJ, Rutz HP, Stadelmann O, Egger E, Timmermann B, Pedroni ES, Verwey J, Miralbell R, Goitein G; Swiss Proton Users Group. Spot-scanning proton radiation therapy for recurrent, residual or untreated intracranial meningiomas. Radiotherapy and Oncology 2004; 71(3): 251-258.
• Weber DC, Rutz HP, Pedroni ES, Bolsi A, Timmermann B, Verwey J, Lomax AJ, Goitein G. Results of spot-scanning proton radiation therapy for chordoma and chondrosarcoma of the skull base: the Paul Scherrer Institut experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 63(2):401-9. (abstrakt)


 

Karcinom plic

Navrhované indikace:

a) T1-2 N0 M0: inoperabilní pacient nebo při odmítnutí operačního výkonu
akcelerovaná hypofrakcionovaná radioterapie
b) T1-4 N1 M0: neresekabilní onemocnění
normofrakcionovaná chemoradioterapie
akcelerovaná samostatná radioterapie (event. sekvenčně po indukční chemoterapii)
c) T1-4 N2 M0:
normofrakcionovaná chemoradioterapie
akcelerovaná samostatná radioterapie (event. po indukční chemoterapii)

Komentář:
Léčba nemalobuněčného plicního karcinomu protonovou terapií je předmětem zájmu celosvětově. Publikováno bylo zatím 14 studií, ve kterých bylo zahrnuto více než 600 pacientů. Více publikovaných prací je k dispozici pro časný karcinom. Probíhají 3 studie pro časný karcinom a 8 studií zaměřených na lokálně pokročilé onemocnění.

Přínosem protonové terapie u pacientů s časným karcinomem (stereotaktická RT) je možnost užití méně polí při zachování stejné konformity a tím snížit integrální dávku a dávku na OAR, zejména na plíce. Benefit pro léčbu pokročilého onemocnění spočívá kromě menší integrální dávky v možnosti dávkové eskalace při stejné nebo nižší dávce na OAR ve srovnání s fotonovou radioterapií a možnosti bezpečně užít akcelerované režimy. Vzhledem k dozimetrickým výhodám, které protonová terapie přináší, je znovu zkoumáno i ve fotonové radioterapii opuštěné elektivní ozařování mediastinálních lymfatických uzlin.

V úvodu plánuje PTC léčbu časného karcinomu frakcionačním režimem 10x6-7 Gy, výhledově potom akceleraci až k 4-5x12 Gy. Pro pokročilý karcinom byla zvolena frakcionace 25x2,7 Gy pro samostatnou radioterapii, pro konkomitantní chemoradioterapii potom normofrakcionovaná léčba. Rutinní zařazení elektivního ozáření mediastinálních lymfatických uzlin v úvodu neplánujeme, je nutné vyčkat dalších výsledků klinických studií.

Tak jako u jiných diagnóz, dostupná publikovaná data jsou získána technikou pasivního rozptylu (double-scattering), která je starší. V PTC plánujeme pacienty ozařovat modernější technikou skenování tužkovým svazkem (pencil beam scanning).

Níže uvedené tabulky 3 a 4 udávají vlastní dozimetrickou studii u 7 pacientů s pokročilými plicními tumory a u 1 pacienta s časným plicním karcinomem. Pro stejné objemy byl vypracován standardní 3D CRT plán a protonový plán technikou pencil beam scanning. Průměry pro jednotlivé sledované parametry pro 3D CRT a PBS uvedeny v příslušných sloupcích. Obr. 3 a 4 ukazují příklad protonového plánu a jeho srovnání s 3D CRT v DVH.

Dozimetrická data PTC

 

Sledovaný parametr
3D CRT
IMPT
CTV D99% (Gy)
71,18
72,35
PTV D95% (Gy)
70,28
72,89
mean dose plíce (Gy)
17,51
9,82
relativní objem plic, který obdrží dávku > 5 Gy (%)
56,52
23,83
relativní objem plic, který obdrží dávku > 20 Gy (%)
30,14
18,28
mean dose srdce (Gy)
18,19
5,85
relativní objem srdce, který obdrží dávku > 25 Gy (%)
27,8
8,92
relativní objem srdce, který obdrží dávku > 40 Gy (%)
19,15
6,81
mean dose jícen (Gy)
31,11
23,08
maximální dávka mícha – D5% (Gy)
32,79
22,96


Tabulka 3: Průměrné dozimetrické parametry plánů pro léčbu pokročilého plicního karcinomu (T1-4 N1-3), n=7, dávka 74 Gy/37 fr, 5 frakcí/týden

 

Sledovaný parametr
3D CRT
IMPT
CTV D99% (Gy)
47,23
46,77
PTV D95% (Gy)
41,53
45,84
mean dose plíce (Gy)
4,23
2,78
relativní objem plic, který obdrží dávku > 5 Gy (%)
20,61
9,61
mean dose trachea a proximální bronchiální strom (Gy)
5,12
1,68
maximální dávka jícen (Gy)
13,86
0,15
maximální dávka mícha – D5% (Gy)
7,44
0,0

 
Tabulka 3: dozimetrické parametry plánu pro léčbu časného plicního karcinomu, 48 Gy/4 fr

  

Příklad srovnání dávkové distribuce – časný karcinom, 4x12 Gy, 3D CRT sloupec vlevo, IMPT sloupec vpravo a srovnání DVH
 

   

Příklad srovnání dávkové distribuce – pokročilý karcinom, 74 Gy, 3D CRT sloupec vlevo, IMPT sloupec vpravo a srovnání DVH

 
Literatura:

• Kadoya N. et al. Dose-volume comparison of proton radiotherapy and stereotactic body radiotherapy for non-small-cell lung cancer, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 79, No. 4, pp. 1225–1231, 2011
• Seco J. et al. Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer Patients With Proton Beam-Based Stereotactic Body Radiotherapy: Dosimetric Comparison With Photon Plans Highlights Importance of Range Uncertainty, Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 83, No. 1, pp. 354e361, 2012
• Register SP et al. Proton stereotactic body radiation therapy for clinically challenging cases of centrally and superiorly located stage I non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Jul 15;80(4):1015-22. Epub 2010 Jul 7.
• Chang JY et al. Toxicity and patterns of failure of adaptive/ablative proton therapy for early-stage, medically inoperable non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Aug 1;80(5):1350-7. Epub 2011 Jan 20
• Zhang X. et al. Intensity-modulated proton therapy reduces the dose to normal tissue compared with intensity-modulated radiation therapy or passive scattering proton therapy and enables individualized radical radiotherapy for extensive stage IIIB non-small-cell lung cancer: a virtual clinical study. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 77, No. 2, pp. 357–366, 2010
• Guerra JL et al. Changes in pulmonary function after three-dimensional conformal radiotherapy, intensity-modulated radiotherapy, or proton beam therapy for non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 83(4):e537-43 (2012)
• Nakayama H. et al. Proton Beam Therapy of Stage II and III Non–Small-Cell Lung Cancer. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 81, No. 4, pp. 979–984, 2011
• Kase Y. et al. A Treatment Planning Comparison of Passive-Scattering and Intensity-Modulated Proton Therapyfor Typical Tumor Sites. J. Radiat. Res., 53, 272–280 (2012)
• Chang JY et al. Phase 2 study of high-dose proton therapy with concurrent chemotherapy for unresectable stage III nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2011 Mar 22
• Koay EJ et al. Adaptive/Nonadaptive Proton Radiation Planning and Outcomes in a Phase II Trial for Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Apr 27. [Epub ahead of print]


 

Nádory dětského věku

Navrhované indikace:

a. Meduloblastom: postoperační RT – kraniospinální osa +boost na oblast zadní jámy
b. Kraniopharyngeom: postoperační radioterapie je indikovaná v případě subtotální resekce, recidivy procesu s KI radikální chirurgické resekce.
c. Gliomy s nízkým stupněm malignity: inoperabilní astrocytomy a oligodendrogliomy; radikální radioterapie v případě nemožnosti provést radikální resekci; postoperační radioterapie při R1 nebo R2 resekci
d. Ependymom: st. IV jsou léčeny dle protokolu PNET s ozářením kraniospinální osy
e. Sarkomy měkkých tkání
- Rhabdomyosarkom (RMS), nediferencované sarkomy - synovialosarkom, maligní nádory z nervových pochev a fibrosarkomy, maligní fibrózní histiocytom - postoperační radioterapie v případě R1 resekce, v případě nepříznivé histologie u RMS embryonálního původu i v případě R0 resekce a inopereabilních RMS orbity.
f. Ewingův sarkom
- v neoadjuvantním záměru v případě progrese během neoadjuvantní chemoterapie za účelem zmenšení nádoru pro účely operability
- postoperační indikace při neradikálním chirurg. výkonu - R1 resekci, při průkazu vyšší mitotické aktivity v histopatologickém nálezu po neoadjuvantní léčbě (více než 10% vitálních nádorových buněk). RT za 6 - 8 týdnů po operaci.
- samostatná radioterapie v případě inoperabilního nádoru nebo v případě neakceptovatelné mutilace po chirurgickém výkonu.
Indikace pro radioterapii v dětském věku vycházejí z protokolů pro léčbu nádorů dětského věku a indikaci určuje dětský onkolog (ve spolupráci s radiačním onkologem PTC)

Komentář:

Nádory dětského věku představují díky strmému dávkovému poklesu mimo cílový objem jednoznačnou indikací pro protonovou terapii. Statistiky uvádějí, že ze 40 % onkologicky nemocných dětí, které potřebují radiační léčbu, 60 % – 80 % profituje právě z protonové terapie1. Využití protonového svazku je popisováno u prakticky celého spektra dětských malignit. V USA byl v období mezi roky 2010 a 2011 zaznamenán 32-procentní nárůst počtu dětí léčených protonovou terapií 2.

Přínosem protonové terapie u dětí je především redukce dávky záření na vyvíjející se tkáně a orgánové systémy, čímž významně klesá míra jeho toxického působení. S tím souvisí signifikantně nižší incidence nevratných radiačních poškození a v případě jejich vzniku podstatně mírnější průběh. Nezanedbatelným faktem je i redukce nákladů na řešení zdravotných i společenských důsledků radiační toxicitou způsobených.

PTC v souladu s obecným světovým trendem provádí radikální léčbu dětských malignit konvenční frakcionací v dávkách identických se standardem pro fotonové techniky, nebo hyperfrakcionací podle požadavků zvoleného léčebného protokolu.

Vzhledem k tomu, že většina světových protonových pracovišť byla doposud vybavena technologii ozařování pasivně rozptýlenými protony (scattering techniques), vztahují se publikované dáta právě k použití tohoto ozařovacího módu. PTC  však využívá k ozařování výhodnější i bezpečnější techniku skenování tužkovým svazkem (pencil beam scanning).

Literatura:

1. Björk-Eriksson T. The potential of proton beam therapy in paediatric cancer. Acta Oncol 2005; 44:871-875
2. National Association for Proton Therapy and Pediatric Proton Foundation 2011 Survey Reveals 32% Increase in Pediatric Cases Treated at U.S. Proton Centers, PRWeb, Virginia Beach, VA, September 19, 2012.
 

 


 


 

 

Nádory ORL

Obecnou indikací jsou invazivní, neohraničené novotvary s tendencí k infiltrativnímu růstu do okolních anatomických struktur, novotvary v blízkosti rizikových anatomických struktur (oční bulbus, optický nerv, chiazma, mozková tkáň, krční mícha, velké krční cévy), kde tyto struktury limitují radiační dávku a zvyšuje se neúměrně riziko pozdních postradiačních změn; radioresistentní nádory; nádory, které mají vysoké riziko lokální recidivy; nádory, u kterých při eskalaci ozařovací dávky je možno očekávat zlepšení kvality života a přežívání. Podmínkou je dobrý celkový stav nemocného (ECOG 0-1)

Navrhované indikace:

a) Nádory vedlejších dutin nosních (primární nebo pooperační radioterapie)
b) Nádory slinných žláz (primární nebo pooperační radioterapie)
c) Karcinom nasopharyngu (primární radiochemoterapie)
d) Karcinomu oropharyngu, hypopharyngu, spodiny dutiny ústní (T2-T4, N0-2, M0), laryngu (T3-4, N0-2, M0) (radikální a postoperační radioterapie, případně v kombinaci s chemoterapií)
e) Nádory spodiny lební (chordom, chondrosarkom – viz indikace CNS)
f) Karcinom štítné žlázy splňující indikace k zevní radioterapii (inoperabilní nález, pooperační radioterapie u medulárního nebo anaplastického karcinomu)
g) Reiradiace nádorů ORL lokality – individuální indikace zohledňující celkový stav nemocného

Komentář:

Radioterapie nádorů hlavy a krku patří mezi jednu z nejsložitějších problematik oboru radiační onkologie. Obecná charakteristika RT ORL nádorů: 1. toxicita konvenční RT je na hranici únosnosti zdravých tkání; 2. časté lokální recidivy po primární radioterapii v místě primárního nádoru bez vzdálené disseminace, a to i přes aplikovanou relativně vysokou celkovou dávku záření (66-72Gy).

Protonová radioterapie má potenciál omezit rizika RT pro zdravé tkáně při zachování konvenční celkové dávky RT (66-72 Gy). Tato skutečnost je zvláště výhodná při indikaci např. pooperační RT, kdy jsou rizika vzniku postradiační toxicity navýšena předchozím chirurgickým výkonem.
Protonová radioterpie může být také prostředkem pro zvýšení pravděpodobnosti vyléčení nádoru díky možné eskalaci celkové dávky do oblasti nádoru (nad 72 Gy) - zvláště vhodné pro definitivní RT a CHRT a pro léčbu radiorezistentních histologických typů nádorů ORL oblasti (sarkomy, melanom).
Samostatně stojící indikací protonové RT je možnost provedení reiradiace v ORL oblasti.

K dispozici máme výsledky 11 kohortových studií nebo studií případů a kontrol a 2 ASTRO reporty. Dále máme k dispozici práci týkající se partikulární RT publikované japonskými autory. V letech 2002-2009 bylo v Japonsku ozářeno protonovou RT celkem 815 pacientů s nádory hlavy a krku. Nádory léčené protonovou RT reportované ve výše uvedených studiích byly následující: nádory vedlejších dutin nosních + nasální oblasti (celkem 8 studií), nádory nasofaryngu (celkem 3 studie, z toho 1 studie společně reportovala i tumory vedlejších nosních dutin), nádory orofaryngu (1 studie), panfaryngeální nádory (1 studie), slizniční melanom (1 studie). Všechny studie zahrnují kolem 500 pacientů. Nejvíce pacientů bylo léčeno protonovou RT pro nádory vedlejších nosních dutin + nasální oblasti.

Z publikovaných dat dostupných studií s užitím protonové RT u nádorů ORL a orofaciální oblasti (hlavně nádory vedlejších dutin nosní, nádory nasofaryngu, orofaryngu) vyplývá, že protonová RT je velmi dobře snášena a zajišťuje vysokou pravděpodobnost lokální kontroly onemocnění. U nádorů vedlejších dutin nosní lze při užití definitivní protonové RT zvýšit pacientům šanci na zachování zraku díky možnosti významného šetřením oka a očních struktur.

PTC plánuje provádět RT nádorů hlavy a krku normofrakcionačním režimem s možností navýšení celkové dávky definitivní RT (70-78 Gy/35-39 frakcí/7-8 týdnů) nebo technikou konkomitantního 6-ti týdenního boostu (72 Gy/42 frakcí/6 týdnů). Do budoucna bychom chtěli zavést léčbu simultánním integrovaným boostem (SIB) (72Gy/28 frakcí/5.5 týdne).

Níže uvedená tabulka 2 udává vlastní dozimetrickou studii u 3 pacientů s tumory vedlejších dutin nosních. Pro stejné objemy byl vypracován standardní plán IMRT a protonový plán technikou pencil beam scanning. Průměry pro jednotlivé sledované parametry pro IMRT a PBS uvedeny v příslušných sloupcích. Obr. 2 ukazuje příklad protonového plánu a jeho srovnání s IMRT v DVH.

Sledované parametry - tumory VDN
 IMRT
PBS
Chiasma dávka v 5% (Gy)
39.6
30.81
Opt. nerv l.dx. dávka v 5% (Gy)
57.34
47.00
Opt. nerv l.sin. dávka v 5% (Gy)
48.63
36.12
Mícha dávka v 5% (Gy)
11.23
1.37
Mozkový kmen dávka v 5% (Gy)
27.27
0
Mozek mean dose (Gy)
18.14
5.45
Mozek objem, který obdrží dávku větší než 4 Gy (%)
83.05
14.36
CTV D99% (Gy)
56.79
67.39
PTV D95% (Gy)
61.02
66.82

Tabulka: Průměrné dozimetrické parametry plánů pro léčbu tumoru vedlejších dutin nosních (n=3; dávka 70Gy/35 frakcí/2Gy/fr/den). IMRT – radioterapie s modulovanou intenzitou; PBS – pencil beam scanning).

   

Srovnání dávkové distribuce RT tumoru levého maxilárního sinu a ethmoidálního sinu vlevo (definitivní RT, 70 Gy/35 frakcí/2 Gy/fr/den, PBS).
Srovnání DVH pro IMRT (plná čára) a PBS (čerchovaná čára) pro výše uvedenou situaci.


Literatura

• Tokuuye K, Akine Y, Kagei K, Hata M, Hashimoto T, Mizumoto T, Ohshiro Y, Sugahara S, Ohara K, Okumara T, Kusukari J, Yoshida H, Otsuka F. Proton therapy for head and neck malignancies at Tsukuba. Strahlentherapie und OnkologieT 2004; 180(2): 96-101.
• Murakami M, Niwa Y, Demizu Y, Miyawaki D, Terashima K, Arimura T, Hishikawa Y. Particle-beam radiation therapy for the tumor of pharyngeal region. IFMBE Proceedings 2009; 25(1): 25-28. (abstrakt)
• Chan AV, Liebsch AJ, Deschler DG, Adams JA, Vrishali JV, McIntyre LV, Pommier P, Fabian RL, Busse PM. Proton radiotherapy for T4 nasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol. 2004; 22:5574. (abstrakt)
• Lin R, Slater JD, Yonemoto LT, Grove RI, Teichman SL, Watt DK, Slater JM. Nasopharyngeal carcinoma: repeat treatment with conformal proton therapy—dose-volume histogram analysis. Radiology 1999, 213:489–494. (abstrakt)
• Slater JD, Yonemoto LT, Mantik DW, Bush DA, Preston W, Grove RI, Miller DW, Slater JM. Proton radiation for treatment of cancer of the oropharynx: early experience at Loma Linda University Medical Center using a concomitant boost technique. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 62(2):494-500.
• Chan AW, Pommier P, Deschler DG, Liebsch NJ, McIntyre JF, Adams JA, Lopes VV, Frankenthaler RJ, Fabian RL, Thornton AF. Change in patterns of relapse after combined proton and photon irradiation for locally advanced paranasal sinus cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 60(1):S320. (abstrakt)
• Zenda S, Kohno R, Kawashima M, Arahira S, Nishio T, Tahara M, Hayashi R, Kishimoto S, Ogino T. Proton beam therapy for unresectable malignancies of the nasal cavity and paranasal sinuses. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 81(5):1473-8. (abstrakt)
• Zenda S.Proton Beam Therapy for Patients with Malignancies of The Nasal Cavity, Para-nasal Sinuses, and/or Involving the Skull Base: The Analysis of Late Toxicity. ASTRO 2011.
• Fitzek MM, Thornton AF, Varvares M, Ancukiewicz M, Mcintyre J, Adams J, Rosenthal S, Joseph M, Amrein P. Neuroendocrine tumors of the sinonasal tract. Results of a prospective study incorporating chemotherapy, surgery, and combined proton-photon radiotherapy. Cancer. 2002; 94(10):2623-34.
• Weber DC, Chan AW, Lessell S, McIntyre JF, Goldberg SI, Bussiere MR, Fitzek MM, Thornton AF, Delaney TF. Visual outcome of accelerated fractionated radiation for advanced sinonasal malignancies employing photons/protons. Radiother Oncol 2006, 81:243–249.
• Cianchetti M, Chan AW, Truong MT, Adams JG, Busse PM, Liebsch NJ, Wang JJ. Proton beam therapy for locally advanced Sinonasal squamous cell carcinoma. ASTRO 2011.
• Zenda S, Kawashima M, Nishio T, Kohno R, Nihei K, Onozawa M, Arahira S, Ogino T. Proton beam therapy as a nonsurgical approach to mucosal melanoma of the head and neck: a pilot study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 81(1):135-9. (abstrakt)
• Ando Y., Kamada T., Fuwa N., Sakurai H., Ogino T., Murayama S., Yamamoto K., Hishikawa Y., Murakami M., Nakano T. How Did the Particle Therapy Grow in the Japanese Radiation Therapy Field? Current Status of Proton and Carbon Ion Radiotherapy from 2002 to 2009 in Japan. International Journal of Radiation Oncology * Biology * Physics - 1 November 2010 (Vol. 78, Issue 3, Supplement, Page S805, DOI: 10.1016/j.ijrobp.2010.07.1864
• Van de Water TA, Antony J. Lomax, Hendrik P. Bijl, Marije E. de Jong, Cornelis Schilstra, Eugen B. Hug, Johannes A. Langendijk. Potential Benefits of Scanned Intensity-Modulated Proton Therapy Versus Advanced Photon Therapy With Regard to Sparing of the Salivary Glands in Oropharyngeal Cancer.International journal of radiation oncology, biology, physics 15 March 2011 (volume 79 issue 4 Pages 1216-1224 DOI: 10.1016/j.ijrobp.2010.05.012)


 

Lymfomy

Protonová terapie může být indikována u Hodgkinova lymfomu a Non-Hodgkinských lymfomů. Vhodnou indikací jsou tumory postihující mediastinum nebo retroperitoneum, u kterých vede konvenční radioterapie k aplikaci nepřijatelně vysokých dávek na kritické orgány nebo kde vzhledem k věku nemocných existuje reální riziko indukce pozdních a velmi pozdních nežádoucích účinků radioterapie.

Indikace:

1. lymfomy s reziduálním postižením mediastina a podbrániční oblasti, pokud pacient není ve studii GHSG HD18: jedná se především o pacienty s Hodgkinovým lymfomem st.III-IV se suboptimální léčebnou odpovědí na CHT (PET pozitivní reziduum), popř. PET negativním reziduem nad 2.5 cm (fakultativní indikace)
2. HL anatomicky lokalizovaný v blízkosti struktur s limitující toxicitou případně lymfomy, kde není možné konvenční RT splnit limity na rizikové struktury (např. ORL oblast, blízkost ovarií u žen ve fertilním věku, reiradiace v již ozářené oblasti pro lymfom či jinou diagnozu, rozsáhlejší ozáření nadbrániční oblasti s nemožností splnění limitu pro plicní tkáň atd)
3. refrakterní či relabující HL se suboptimální léčebnou odpovědí na salvage CHT a lokalizovaným reziduem (např. PET pozitivní reziduum před či po autologní transplantaci-ASCT)

Komentář:

Problematika radioterapie lymfomů spočívá v nutnosti redukce některých typů akutní toxicity (postradiační pneumonitida, postradiační myelopatie charakteru Lhermittova syndromu) a zejména potřebě redukce rizika pozdní toxicity RT (kardiotoxicita, riziko sekundárních malignit-karcinom prsu, karcinom plic, postradiační fibróza).

Vzhledem k velmi dobré prognoze pacientů s lymfomy (Hodgkinův lymfom-dlouhodobé přežití až 80%, non-Hodgkinův lymfom – dlouhodobé přežití až 60% pacientů) a věku manifestace onemocnění se velká část pacientů může dožít pozdní a velmi pozdní toxicity.

Problematické není jen ozáření zdravých tkání do hraniční (limitní) dávky, ale i ozáření objemu zdravé tkáně nižšími dávkami RT (5-8 Gy/serii RT), které se může podílet na vzniku této pozdní toxicity.

V tomto případě moderní fotonová terapie neskýtá možnosti pro snížení dávek na rizikové orgány, naopak při užití některých moderních technik fotonové RT z více polí (IMRT, VMAT) může docházet k navýšení objemu tkáně ozářené nízkou dávkou a riziko vzniku sekundárních malignit se může zvyšovat. Užití protonové RT v léčbě lymfomů poskytuje díky časnému věku výskytu a dlouhé předpokládané době přežití u velké části pacientů podobný potenciál jako u pediatrických pacientů.

Bylo publikováno 6 studií popisujících léčbu mediastinálních lymfomů protonovým svazkem. Přínosem protonové terapie je zejména menší zátěž rizikových orgánů nízkými a středně vysokými dávkami záření (plíce, srdce, mícha, jícen). Protonová RT je dle aktuálně platného protokolu National Cancer Comprehensive Network (NCCN v 2.2012) možností volby pro všechny indikace RT Hodgkinova lymfomu.

PTC provádí RT lymfomů normofrakcionačním režimem 10-22 x 2 Gy/2-4.5 týdne technikou skenování tužkovým svazkem (pencil beam scanning). Tato technika oproti starší technice pasivního rozptylu (double-scattering) ještě více šetří tkáně pacienta, neboť přináší menší zátěž sekundárními neutrony.

Níže uvedená tabulka udává vlastní dozimetrickou studii u 5 pacientů s reziduálním lymfomovým infiltrátem mediastina. Pro stejné objemy byl vypracován standardní plán 3D-konformní RT a protonový plán technikou pencil beam scanning. Průměry pro jednotlivé sledované parametry pro 3DCRT a IMRT uvedeny v příslušných sloupcích.

Sledované parametry mediastinální reziduální lymfom
3DCRT
PBS
Relativní objem srdce, který obdrží dávku 25Gy
24,31%
13,98%
Mean dose srdce (Gy)
10,562
6,08
Mean dose a.coron. l.sin. (Gy)
11,46
8,78
Mean dose a.coron. l.dx. (Gy)
13,02
8,31
Mean dose ventricle l.sin. (Gy)
8,33
5,47
Mean dose ventricle l.dx. (Gy)
15,33
10,44
Mean dose atrium l.sin (Gy)
20,88
11,43
Mean dose atrium l.dx. (Gy)
15,95
13,27
Maximum dose a.coron.l.sin. (Gy)
20,35
15,12
Max. dose a.coron. l.dx. (Gy)
21,1
20,81
Objem srdce, který obdrží dávku větší než 15 Gy
32,99%
25,57%
Relat. objem plic, který obdrží dávku 20 Gy
22,29%
10,97%
Mean dose plíce (Gy)
9,16
4,38
Objem plic, který obdrží dávku větší než 5Gy
42,46%
21,20%
Mean dose mamma l.sin. (Gy)
2,67
1,27
Mean dose mamma l.dx. (Gy)
5,43
1,71
Objem mammy l.sin, který obdrží dávku větší než 4Gy
11,89%
6,22%
Objem mammy l.dx, který obdrží dávku větší než 4Gy
34,58%
13,48%
Mean dose oesophagus (Gy)
21,95
11,96
Oesophagus D33% (Gy)
29,02
16,33
Max dose oesophageus (Gy)
33,45
29,54
Max dose spinal cord (D5%) (Gy)
29,05
8,69
Objem těla, který obdrží dávku větší než 4 Gy
18,17%
9,80%
CTV D99% (Gy)
29,03
29,22
PTV D95% (Gy)
28,99
29,14

Tabulka: Průměrné dozimetrické parametry plánů pro léčbu reziduálního mediastinálního lymfomu (n=5; dávka 30 Gy/15 frakcí/2Gy/fr/den). 3DCRT – 3D konformní radioterapie; PBS – pencil beam scanning).

   

Srovnání dávkové distribuce při reziduálního mediastinálního lymfomu (RT na reziduum, 30 Gy, PBS).  Srovnání DVH pro 3DCRT (plná čára) a PBS (čerchovaná čára) pro výše uvedenou situaci.

Literatura:

• Li J., Dabais B. Rationale for and Preliminary Results of Proton Beam Therapy forMediastinal Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.
Volume 81, Issue 1 , Pages 167-174, 1 September 2011
• Hoppe BS, Flampouri S.,et al. Consolidative Involved-Node Proton Therapy for Stage IA-IIIB Mediastinal Hodgkin Lymphoma: Preliminary Dosimetric Outcomes From a Phase II Study. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.
Volume 83, Issue 1 , Pages 260-267, 1 May 2012
• Chera BS, Rodriquez Ch., et al. Dosimetric Comparison of Three Different Involved Nodal Irradiation Techniques for Stage II Hodgkin's Lymphoma Patients: Conventional Radiotherapy, Intensity-Modulated Radiotherapy, and Three-Dimensional Proton Radiotherapy. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 75, Issue 4 , Pages 1173-1180, 15 November 2009
• Hoppe BS., et al. Effective Dose Reduction to Cardiac Structures Using Protons Compared with 3DCRT and IMRT in Mediastinal Hodgkin Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics Article in Press, Received 23 October 2011; received in revised form 25 October 2011; accepted 8 December 2011. published online 05 March 2012.
• Hoppe BS, Flampouri S., et al. Reducing the Dose to the Cardiac Chambers, Valves, and Vessels with Proton Therapy Compared with 3D-CRT and IMRT in Patients with Mediastinal Hodgkin Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 81, Issue 2, Supplement , Page S20, 1 October 2011
• Chen Y., Adams J., et al. Preliminary Experience with Proton Radiotherapy in Mediastinal Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics
Volume 78, Issue 3, Supplement , Page S547, 1 November 2010
• Crew JB, James JA., et al. Dosimetric Comparison of Uniform Scanning Proton Therapy, Helical Tomotherapy, and Volumetric Modulated Arc Therapy in the Treatment of Bilateral Orbital Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.
Volume 78, Issue 3, Supplement , Pages S806-S807, 1 November 2010
• Rodriguez C., Chera BS., et al. Proton Radiotherapy for Hodgkin's Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.Volume 72, Issue 1, Supplement , Pages S124-S125, 1 September 2008
• Chung CS, Yoc T. et al. Proton Radiation Therapy and the Incidence of Secondary Malignancies. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.
Volume 69, Issue 3, Supplement , Pages S178-S179, 1 November 2007
• Andolino DL, Hoene T, Xiao L, Buchsbaum J, Chang AL Dosimetric comparison of involved-field three-dimensional conformal photon radiotherapy and breast-sparing proton therapy for the treatment of Hodgkin's lymphoma in female pediatric patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Nov 15;81(4):e667-71. Epub 2011 Apr 1.
• www.nccn.org
 

Karcinom slinivky břišní 

Navrhované indikace:

- Lokálně pokročilý (T3,4, NX, M0) ca exokrinní části pankreatu bez výhledu operability - samostatná raditoerapie.
- Lokálně pokročilý (T3, NX, M0) ca exokrinní částí pankreatu, potenciálně operabilní – předoperační radioterapie.
- Ca exokrinní částí pankreatu po R0, R1 resekci – pooperační radioterapie. 

Komentář:

Karcinom exokrinní části pankreatu (neuroendokrinní nádory pankreatu nejsou předmětem diskutované terapie) patří mezi častá nádorová onemocnění s narůstající incidencí a mortalitou. Prognóza je špatná, karcinom pankreatu představuje obtížně léčitelné onemocnění, poměr incidence/mortalita se dlouhodobě nemění (v roce 2009 hodnota 0,86). Medián přežívání je 12-15 měsíců u operabilních nálezů, 6-12 měsíců u lokalizovaných inoperabilních onemocnění a 4-6 měsíců u primárně metastatických onemocnění. Kromě radikálního resekčního výkonu je účinnost konzervativních modalit minimální. Klinické studie z 90. let a po roce 2000 prokázaly efekty adjuvantní chemoterapie a chemoradioterapie po radikální resekci nádorů pankreatu ve kterémkoliv stádiu.

Neoadjuvantní terapii (chemoterapie nebo chemoradioterapie) zatím nelze považovat za standardní, ale jsou evidentní předpoklady pro její přínos a probíhají studie ověřující její význam. Zda prodlužuje přežívání nemocných, není zatím evidentní. Zvláštní postavení má chemoradioterapie u hraničně operabilních nálezů, kde představuje jedinou terapeutickou možnost, ale s ohledem na povahu oenmocnění je lépe ji pojmout jako terapii paliativní.

Bohatá a anatomicky složitá lymfatická drenáž pankreatu je příčinou vysokého rizika recidiv nádoru v podjaterní krajině – po radikální resekci 50%-85% (1,2,3). Při ozařování pooperačním tvoří lymfatika většinu cílového objemu. Při ozařování předoperačním je zatím zahrnutí lymfatik otázkou k řešení. V obou případech je ozáření lymfatik v regionu mnoha radiofragilních struktur je technicky obtížné a limitované dávkou cca 50 Gy, která je na hranici efektivity. V určení cílových objemů není konsensus.

Výsledky a výhody protonové terapie

Protonová terapie nádorů pankreatu byla a je zatím aplikována ve studiích fáze I a II. Počty referovaných nemocných jsou řádově v desítkách. Dozimetrické studie prokazují možnost ozáření rozsáhlých lymfatických oblastí v riziku při dodržení všech „dose constraints“ užívaných při ozařování IMRT. Integrální dávky v rizikových orgánech jsou signifikantně nižší, o více než 50%, ve srovnání s fotonovým ozařováním technikou IMRT (4-7). Účinnost protonové terapie je pravděpodobně stejná jako u technik fotonové terapie (non-inferiority). Toxicita protonového ozařování je podle stávajících referencí nižší v oblasti akutních nežádoucích efektů, kvantita zkušeností je zatím malá (nedochází k váhovému úbytku a zažívacím komplikacím typu průjmů, nausey a zvracení, kvalita života je lepší). V oblasti chronických nežádoucích efektů zatím toxicita hodnotit nelze. Ve studii fáze I/II byla ověřena účinnost a bezpečnost alterovaného frakcionačního režimu s postupným zvyšováním dávky na frakci až do 5 Gy (celková dávka 25 Gy /5 frakcí/5 po sobě následujících dní). Tyto příznivé výsledky dávají podklad pro zvyšování biologicky ekvivalentní dávky (8,9).

Záměr PTC

V PTC aplikuje léčbu nádorů pankreatu v indikaci pooperační radioterapie, předoperační terapie lokálně pokročilých potenciálně operabilních nálezů a paliativní terapie lokálně pokročilých inoperabilních nálezů. V iniciální fázi je používána frakcionace 2 Gy/24 hod. do celkové dávky 50 Gy s event. potenciací fluorovanými pyrimidiny nebo gemcitabinem. V samostatné (paliativní) radioterapii lze dávky zvýšit do 60 Gy.

Literatura:

1. Kozak K.R. Kachnic L.A., Adams J., Crowley E.M. et al. Dosimetric feasibility of hypofractionated proton radiotherapy for neoadjuvant pancreatic cancer treatment Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 68:1557-66
2. Bouchard M., Amos R.A., Briere T.M., Beddar S. et al. Dose escalation with proton or photon radiation treatment for pancreatic cancer Radiother Oncol. 2009;92:238-43
3. Milano M.T., Constine L.S. Okunieff P. et al. Normal tissue tolerance dose metrics for radiation therapy of major organs.
Semin. Radiat. Oncol. 2007; 17: 131-140
4. Nichols R.C., Huh S.N., Prado K.L., Yi B.Y. et al. Protons offer reduced normal-tissue exposure for patients receiving postoperative radiotherapy for resected pancreatic head cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012; 83:158-163
5. Bouchard M., Amos R.A., Briere T.M., Beddar S. et al.Dose escalation with proton or photon radiation treatment for pancreatic cancer Radiother Oncol. 2009; 92:238-43
6. Kozak K.R., Kachnic L.A., Adams J., Crowley E.M. Dosimetric feasibility of hypofractionated proton radiotherapy for neoadjuvant pancreatic cancer treatment Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 68:1557-66
7. Zurlo A., Lomax A., Hoess A., Bortfeld T.The role of proton therapy in the treatment of large irradiation volumes: a comparative planning study of pancreatic and biliary tumors Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000; 48:277-88
8. Hong T.S., Ryan D.P., Blaszkowsky L.S., Mamon H.J. et al. Phase I study of preoperative short-course chemoradiation with proton beam therapy and capecitabine for resectable pancreatic ductal adenocarcinoma of the head Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 79:151-7
9. Hong T.S., Ryan D.P., Blaszkowsky L.S., Mamon H.J. et al. Phase I/II study of Proton-based Short Course Chemoradiation and Early Surgery for Adenocarcinoma of the Pancreas ASTRO Annual Meeting 2011


 

Karcinom jícnu

Navrhované indikace:

- Lokálně pokročilý (T3, T4 nebo N+, M0) potenciálně operabilní spinocelulární ca hrudních úseků jícnu - předoperační radioterapie.
- Lokálně pokročilý (T3, T4 nebo N+, M0) spinocelulární ca krčního úseku jícnu – samostatná radikální radioterapie.
- Lokálně pokročilý (T3, T4 nebo N+, M0) inoperabilní spinocelulární ca hrudních úseků jícnu - samostatná radikální radioterapie.

Komentář:

Ca jícnu představuje převážně chirurgické onemocnění zatížené často pozdní diagnózou a s tím související obecně špatnou prognózou. Léčebná strategie vyvinutá v posledních 10 letech zahrnuje neadjuvantní chemoradioterapii nebo chemoterapii a následný radikální chirurgický výkon. Noeadjuvantní chemoradioterapií se daří dosáhnout mediánu přežívání nemocných až 4 roky. Zdokonalené techniky aplikace záření umožnily v některých lokalizacích aplikovat vyšší dávku záření potencovaného chemoterapií a dosáhnout podobných dlouhodobých výsledků jako neoadjuvantní CHRT s následným operačním výkonem samostatnou chemoradioterapií. Zásadní problém léčby zářením představuje lymfatická drenáž jícnu, riziko uzlinových „skip“ metastáz a relevantní rozsah elektivně ozařovaných lymfatik. V lokalizaci středního hrudního jícnu má lymfatická oblast ve vysokém riziku postižení (nad 20%) rozsah, který prakticky vylučuje závažně nekomplikovaný průběh léčby, navíc za použití složité techniky.

Výsledky a výhody protonové terapie

Protonová radioterapie nádorů jícnu byla zatím aplikována na několika pracovištích ve světě, zejména v USA a Japonsku. Publikované reference, studie zahrnují řádově desítky nemocných. Účinnost protonové terapie je dokumentována jako podobná u fotonové terapie („non-inferiority“) a to v parametrech přežívání, rizika relapsu i odpovědi na předoperační terapii (kompletní regrese do 30%) (1,2,3). V některých referencích samostatná protonová chemoradioterapie přináší stejné výsledky jako chemoradioterapie následovaná chirurgickým výkonem (4). Bezpečnost terapie byla dokumentována, a to i v kombinaci s chemoterapií, separátně pro akutní i pozdní nežádoucí efekty. Rizika chronické toxicity nepřesahují 10%. Dozimetrické studie prokazují radiační zátěž rizikových orgánů nejméně o 50% nižší než u fotonové terapie, což dovoluje následné navyšování dávek (5). Vedle konvenční frakcionace byla ověřena účinnost a tolerance hypo- i hyperfrakcionačních režimů (6) včetně concomitant boost, který výrazně zkracuje celkovou dobu terapie. Protonová terapie umožňuje bezpečné elektivní ozařování všech lymfatik v riziku, které není proveditelné terapií fotonovou.

Záměr PTC

V PTC aplikujeme ozařování nádorů jícnu v rámci standardních indikací, předoperační chemoradioterapii spinocelulárního karcinomu (SCC) hrudních úseků, samostatnou chemoradioterapii SCC krčního úseku a samostatná (chemo)radioterapii lokalizovaných SCC bez výhledu operability. V iniciální fázi se užívá normofrakcionační dávkový režim užívaný u fotonové terapie – 2 Gy/24 hod., předoperační dávka 50 Gy/25 frakcí, 5 frakcí/týden.

Následující obrázky a tabulka ukazují příklady dávkové distribuce pro IMRT a IMPT.

 

 

 
IMRT (fotony)
IMPT (protony)
Cílový objem (nádor jícnu)
50 Gy (100%)
50 Gy (100%)
Plíce (Dmean)
 20,7 Gy (41%)
 6,7 Gy (13,4%)
Mícha Dmax
47,4 Gy (94%)
35,0 Gy (70%)
Srdce
29,9 Gy (59,8%)
18,42 Gy (26%)

Tabulka: Srovnání dozimetrických parametrů pro IMRT a IMPT

Literatura:

1. Mizumoto M., Sugahara S., Nakayama H., Hashii H. et al. Clinical results of proton-beam therapy for locoregionally advanced esophageal cancer Strahlenther. Onkol. 2010; 186:482-488
2. Sugahara S., Tokuuye K., Okumura T., Nakahara A. et al. Clinical results of proton beam therapy for cancer of the esophagus Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005; 61:76-84
3. Mizumoto M., Sugahara S., Okumura T., Hashimoto T. et al. Hyperfractionated concomitant boost proton beam therapy for esophageal carcinoma Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011; 81:e601-606
4. Lin S.H., Komaki R., Liao Z., Wei C. et al. Proton beam therapy and concurrent chemotherapy for esophageal cancer Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012; 83:345-351
5. Welsh J., Gomez D., Palmer M.B., Riley B.A. et al. Intensity-modulated proton therapy further reduces normal tissue exposure during definitive therapy for locally advanced distal esophageal tumors: a dosimetric study Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011; 81:1336-42
6. Koyama S., Tsujii H. Proton beam therapy with high-dose irradiation for superficial and advanced esophageal carcinomas Clin. Cancer Res. 2003; 9:3571-7
 

Karcinom jater

Navrhovaná indikace:

Hepatocelulární karcinom ve stádiu M0, který nesplňuje indikační kritéria pro resekční výkon nebo pro zařazení do transplantačního programu a zároveň rozsah postižení jater umožní aplikovat záření s dostatečným residuem funkční jaterní tkáně.

Komentář:

Primární hepatom je obtížně léčitelné onemocnění s nejistou prognózou. Vedle resekce nebo transplantace není účinná terapie, která vede k významnému prodloužení přežívání. Ani v posledních letech ověřovaná biologická terapie nepřinesla zásadní výsledky. Ozařování bylo v terapii hematomů zatím užíváno sporadicky, využívá speciální metodiky aplikace (Cyber-knife, Rapid arc, helikální tomoterapie). Při radioterapii hepatomu lze dosáhnout protrahovaný efekt bez zahrnutí jakékoliv oblasti elektivního ozařování do cílového objemu. Při funkční rezervě jater pak je pak cílené ozáření ložiska s maximem šetření okolní jaterní tkáně otázkou techniky aplikace a významně se uplatňují výhody dávkové distribuce protonového svazku.

Výsledky a výhody protonové terapie

Protonová radioterapie primárního hematomu byla aplikována převážně na pracovištích v Japonsku (což je relevantní incidenci a závažnosti diagnózy v oblasti dálného východu). Poprvé byla využita již před více než 20 lety a referované počty léčených nemocných jsou v řádu tisícovek.
Výsledky léčby jsou příznivé – podíl kompletních regresí přesahuje 60%, bez efektu je léčba v méně než 25%. Pětileté přežívání je v rozmezí 25% - 55%, ale parametr pětileté „lokální kontroly“ přesahuje 80%. Široké rozmezí výsledků je dáno nehomogenitou rozsahu léčených nálezů (1-3). Protonovým ozařováním byly úspěšně a bezpečně léčeny nálezy s funkčním skóre Child-Pugh rozsahu A-C, včetně nálezů o rozměrech přes 10 cm, nálezů v terénu cirhózy, ascitu a dalších komplikací. Úspěšně a bezpečně byly provedeny reiradiace při intrahepatálním relapsu (4-11).

Užité frakcionace mají velký rozptyl, nejvíce byly aplikovány frakcionace v rozmezí 3-6 Gy/den a celkové dávky 50-88 Gy (12,13).

Délka přežívání nemocných je srovnatelná s délkou přežívání po resekčních chirurgických výkonech, nicméně indikační spektrum protonové terapie je mnohem širší.

Tolerance protonové terapie hepatomu je překvapivě příznivá. Akutní nežádoucí efekty obvykle nepřesahují grade 2. V pozdních efektech není překvapivě ani ve velkých souborech referováno riziko RILD („radiation induced liver disease“).

Záměr PTC

V PTC ozařujeme primární hepatomy bez extrhaepatálního šíření, které nesplňují indikační kritéria k transplantaci a indikační kritéria k chirurgickému výkonu. Iniciálně akcelerovanou frakcionací 3,3 Gy/den a celkovou dávkou do 75 Gy. U nádorů v blízkosti podjaterní krajiny (resp. při kaudálním okraji jater) používáme normofrakcionované ozáření dávkou 1,8-2 Gy/den.



Literatura:

1. Nakayama H., Sugahara S., Tokita M., Fukuda K. Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: the University of Tsukuba experience Cancer. 2009 Dec 1;115(23):5499-506
2. Mizumoto M., Okumura T., Hashimoto T., Fukuda K. et al. Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: a comparison of three treatment protocols Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 81:1039-45
3. Bush D.A., Kayali Z., Grove R., Slater J.D. The safety and efficacy of high-dose proton beam radiotherapy for hepatocellular carcinoma: a phase 2 prospective trial Cancer 2011; 117:3053-9
4. Hata M., Tokuuye K., Sugahara S., Tohno E. et al. Proton irradiation in a single fraction for hepatocellular carcinoma patients with uncontrollable ascites. Technical considerations and results.
Strahlenther Onkol. 2007; 183:411-416
5. Mizumoto M., Tokuuye K., Sugahara S., Hata M. et al. Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus: report of three cases Jpn J Clin Oncol. 2007; 37:459-62
6. Mizumoto M., Tokuuye K., Sugahara S., Nakayama H. et al. Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma adjacent to the porta hepatis Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 71:462-7
7. Hata M., Tokuuye K., Sugahara S., Fukumitsu N. et al. Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma patients with severe cirrhosis Strahlenther Onkol. 2006; 182:713-20
8. Hata M., Tokuuye K., Sugahara S., Tohno E. et al. Proton beam therapy for aged patients with hepatocellular carcinoma Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 69:805-12
9. Hashimoto T., Tokuuye K., Fukumitsu N., Igaki H. Repeated proton beam therapy for hepatocellular carcinoma Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 65:196-202
10. Skinner H.D., Hong T.S., Krishnan S. Charged-particle therapy for hepatocellular carcinoma Semin Radiat Oncol. 2011; 21:278-86
11. Sugahara S., Oshiro Y., Nakayama H., Fukuda K. Proton beam therapy for large hepatocellular carcinoma Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 76:460-6
12. Kawashima M., Kohno R., Nakachi K., Nishio T. et al. Dose-volume histogram analysis of the safety of proton beam therapy for unresectable hepatocellular carcinoma Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 79:1479-86
13. Li J.M., Yu J.M., Liu S.W., Chen Q. et al. Dose distributions of proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: a comparative study of treatment planning with 3D-conformal radiation therapy or intensity-modulated radiation therapy Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009; 89:3201-6

 

Karcinom anu

Navrhované indikace:

• Invazivní spinocelulární ca anu in situ
• Invazivní spinocelulární ca anu po excizní biopsii (neradikálním výkonu)
 

V současné době jsou nemocní s karcinomem anu léčeni technikou IMRT. Nevýhodou této techniky nadále zůstává vysoké zatížení kůže a podkoží, močového měchýře, rektosigmoidea a kliček tenkého střeva. Další nevýhodou je vysoká integrální dávka záření aplikovaná při použití této techniky. Důsledkem je vysoká míra akutní toxicity léčby, zejména akutní kožní reakce, akutní gastrointestinální a genitourinární toxicita, vlivem konkomitantní chemoterapie i toxicita hematologická. Pozdní nežádoucí efekty souvisí převážně s fibrotizací perianální oblasti, třísla a dalších přilehlých tkání. Spočívá v dysfunkci dna pánevního a svěračů, vaginálních stenózách, deformaci a dysfunkci zevních genitálií a obstrukci v tříselné oblasti.

Léčba nádorů anu se v protonových centrech ve světě postupně zavádí. Důvodem je možnost redukovat integrální dávku v celé pánevní oblasti, tzn. zatížení kůže, podkoží, močového měchýře, genitálií, rektosigmatu a tenkého střeva zářením. Dozimetrické studie byly publikovány.
Možnost redukce toxicity je významná a to zvláště v konstelaci kdy toxicita je dlouhodobý limitující problém a kdy vývoj technik fotonové radioterapie IMRT přinesl ve srovnání s předchozími technikami 3 DCRT jen malý posun a v některých případech dokonce i zvýšení integrálních dávek.


Pro indikaci protonové léčby u nádorů anu oblasti viz například:

Scripps proton therapy center, San Diego - http://www.scripps.org/services/cancer-care__proton-therapy/conditions-treated__proton-therapy-for-gastrointestinal-cancers

 

Výhody protonové radioterapie proti konvenční fotonové:

Protonová radioterapie jednoznačně dosahuje u požadovaných dávek a ozařovaných objemů signifikantní výhodu na průměrných orgánových dávkách a v dávkách na určené kvantily podle požadovaných dose constraintů. Orgánové dávky lze snižovat na méně než polovinu. (Dávková maxima v orgánech jsou daná obvyklým zahrnutím části orgánu od ozařovaného objemu, což je v případě střeva jev kompenzovaný jeho proměnnou polohou).

Při srovnání konvenční a protonové RT je jasný profit ve snížení zátěže zdravých tkání a dodržení předepsaných dávek v cílovém objemu na 2 úrovních.

U nádorů anu lze při aplikaci protonového záření využít výhodu zlepšené konformity i výhodu nízké integrální dávky mimo ozařovaný objem. Biologie nádorů anu nevyžaduje uplatnění výhody eskalace dávek. Technika ozařování SIB do určité míry využívá výhodu alterované frakcionace.

Pokud je zásadní problém radioterapie ca anu významná toxicita při vysokém kurativním potenciálu a dlouhodobém přežívání nemocných, je protonová radioterapie se všemi svými výhodami ideální řešení.

Taktika ozařování a výsledky léčby v PTC:

- Standardní indikace, kombinace s chemoterapií
- Standardní dávka (25x2/25x2,3 CGE)
- Akutní toxicita – 1x febrilní neutropenie, GIT tox. Gr 2, kožní gr 1
- Late toxicity – dosud nevýznamná

Odpověď: CR u všech nemocných

U nádorů anu ozařujeme 2 objemy technikou SIB (simultánního integrovaného boostu) na 2 dávkových úrovních:

- Objem elektivně ozařovaných spádových lymfatik skupin: Perirektální, presakrální, zevní, vnitřní a společné ilické, inguinální. Tento objem spádových lymfatik vytváří rozsáhlou konkavitu centrální pánve.
- Objem primárního nádoru s lemem a objem makroskopicky patrného postižení lymfatických lymfatických uzlin s lemem.

Nároky na dávkové rozložení u dané techniky a geometrická konstelace lze ideálně řešit při dozimetrii protonového záření. Umožňuje se významná redukce dávek na kritické pánevní struktury.
Jedná se zejména o redukci dávek na:

- Močový měchýř
- Rektosigma
- Tenké střevo
- Kůži a podkoží
- Vaginu
- Bulbus penis

Následující obrázky a tabulka jsou příkladem ozařovacího plánu a dávkové distribuce v pánvi při protonovém a fotonovém ozařování.

Obr. 1: Příklad plánu: a) Izodózní plány protonové radioterapie IMPT a fotonové radioterapie IMRT ve 2 řezech CT. b) DVH histogramy dávka-objem pro IMPT a IMRT.

a)

         

   

 

Tabulka 1: Specifikace dávek na jednotlivé struktury/orgány
Orgán v riziku
Specifikace dávky
Dávka IMPT (Gy)
Dávka IMRT (Gy)
Močový měchýř
Dmean
13,95
37,00
Tenké střevo
Dmean
8,55
26,24
Bulbus penis
Dmean
22,92
44,39
 
Dmax
55,52
53,54
Colon sigmoideum
Dmean
18,47
38,68
Rektum *
Dmean
44,00
43,16
 
Dmax
54,84
54,60
*Významná část je zahrnuta v PTV
 


Reference

  • Ojerholm E, Kirk ML, Thompson RF, Zhai H, Metz JM, Both S, Ben-Josef E, Plastaras JP. Pencil-beam scanning proton therapy for anal cancer: a dosimetric comparison with intensity-modulated radiotherapy. Acta Oncol. 2015 Mar 3:1-9. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25734796.
  • Meyer J, Czito B., Yin F.F., Willett C. Advanced radiation therapy technologies in the treatment of rectal nad anal cancer: Intensity modulated photon therapy and proton therapy
    Clin. Colorectal Cancer 2007; 6:348-356
  • Meyer J.J., Willett C.G., Czito B.G. et al. Emerging role of intensity modulated radiation therapy in anorectal cancer Expert Rev. Anticancer Ther. 2008; 8:585-593

 

 


 

 

Karcinom prsu

Navrhované indikace:

  • Nemocné s karcinomem levého prsu, věk < 45 let, klinické stadium I a II, po parciálním výkonu na prsu, které jsou indikovány k adjuvantní radioterapii
  • Nemocné s karcinomem levého prsu, klinické stadium I a II, po parciálním výkonu na prsu, které jsou indikovány k adjuvantní radioterapii s preexistujícím závažným kardiálním onemocněním
  • Nemocné s karcinomem levého prsu, klinické stadium I a II, po parciálním výkonu na prsu, které jsou indikovány k adjuvantní radioterapii a zároveň mají familiární predispozici k jiným typům nádorového onemocnění (dědičné syndromy)

Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným onemocněním u žen a druhou nejčastější příčinou úmrtí na onkologické onemocnění. V ČR byla v roce 2012 incidence karcinomu prsu 6852 případů. Z těchto nemocných bylo přibližně 10% diagnostikováno ve věku méně než 45 let a 20% ve věku pod 50 let. Zhruba 75% žen má v době diagnosy onemocnění I nebo II stadia, s dlouhou očekávanou dobou dožití.

Léčba karcinomu prsu
Léčba karcinomu prsu je multidisciplinární a multimodální a v optimálních případech centralizována v centrech komplexní onkologické péče. V terapii se uplatňuje chirurgie, hormonální léčba, chemoterapie, biologická léčba a radioterapie. Při vysoké předpokládané době dožití u nemocných s časnými stadii karcinomu prsu se pozdní a velmi pozdní toxicita léčby stávají klíčovými faktory při volbě jednotlivých modalit. Zásadním pozdním nežádoucím účinkem společným několika modalitám (chemoterapie anthracyklinovými přípravky, biologická léčba trastuzumabem a radioterapie) je kardiotoxicita.

Kardiotoxicita
Onemocnění srdce indukované ozářením (RIHD - radiation induced heart disease) je jedním z nejzávažnějších a nejlépe doložených velmi pozdních účinků radioterapie. Manifestuje se jako akcelerovaná ateroskleroza srdečních tepen, perikardiální a myokardiální fibrosa, poruchy vedení rytmu a postižení srdečních chlopní. Postižení má progresivní charakter a je prokázaná závislost na dávce a objemu. Snaha o redukci dávky na srdce u mladých žen při ozařování levé stěny hrudní/prsu je častá a jedná se o velmi aktuální téma současné radiační onkologie. Používá se buď techniky ozařování v hlubokém nádechu, parciálního ozáření prsu nebo stále častěji protonové radioterapie.

Protonová RT u karcinomu prsu
Protonová radioterapie z dostupných přístupů nejlépe splňuje požadavek na redukci dávek na kritické orgány (srdce a plíce) zároveň, spolu s významnou redukcí integrální dávky snižující i riziko indukce sekundárních malignit.

Použití protonové radioterapie vychází z předpokladu významné redukce dávky na kritické orgány (srdce) při vynikajícím pokrytí cílového objemu, jak bylo opakovaně prokázáno dosimetrickými analýzami. Studie publikovaná Cuaron a kol. provedená na souboru pacientek s nemetastatickým karcinomem prsu prokázala, že pooperační protonová RT je dobře tolerovatelná s akceptovatelnou akutní kožní toxicitou. Pokrytí cílového objemu, včetně interních mammárních uzlin, bylo vynikající, přičemž dávky na rizikové orgány (srdce, plíce a kontralaterální prso byly signifikantně nižší, než lze očekávat od konvenční fotonové radioterapie.(1)

Časné výsledky prospektivní klinické studie z Bostonu popisují výbornou toleranci pooperační protonové RT na oblast hrudní stěny po mastektomii (akutní kožní reakce max.G2 dle CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Event) a doporučuje indikaci protonové RT pro vybrané pacientky s nepříznivou srdeční anatomií a po okamžité rekonstrukci prsu. U levostranně ozařovaného prsu byla průměrná dávka (Dmean) na srdce 0,44Gy (0,1-1,2Gy) a průměrný objem srdce, který dostal dávku 20Gy (V20) 0,01% (0%-2,4%). Střední dávka na plíce byla 6 Gy (2,4-10,1 Gy) a dávka 20 Gy (V20) byla aplikována v průměru na 12,7% (4,4%-22,1%) objemu plic. (2)

Holandská komparativní plánovací studie srovnávala u 20 pacientek 4 dozimetrické plány – IMPT versus IMRT v řízeném nádechu a poté při normálním volném dýchání. Minimálně 97% cílového objemu muselo být pokryto minimálně 95% dávkou a analyzované parametry Dmean, Dmax a V5-30 na LAD (left anterior desecending coronary artery), která má díky své lokalizaci největší podíl na vývoji vzniku aterosklerozy po levostranné radioterapii pro karcinom prsu (7). Výsledky ukázaly statisticky významné snížení dávky u IMPT na srdce i LAD jak při technice řízeného nádechu, tak při volném dýchání. (3) Lepší dávkovou distribuci protonové RT prokázaly i dozimetrické studie provedené pro ABPI (accelerated partial breast irradiation). (5)

Dosavadní publikované výsledky dokazují, že protonová radioterapie je v léčbě karcinomu prsu vhodnou metodou, která ve srovnání s technikami moderní fotonové radioterapie dosahuje stejného nebo lepšího pokrytí cílového objemu s významnou (násobnou) redukcí dávky na srdce, koronární arterie, plíce a celkové integrální dávky.

Vzhledem k výše uvedeným skutečnostem jsou vhodnými kandidátkami pro léčbu protonovým svazkem především mladé pacientky do 45 let věku s levostranným karcinomem prsu, u kterých je nutno redukovat kardiotoxicitu a pneumotoxicitu (oba tyto nežádoucí účinky mohou být přítomny již po systémové terapii (antracykliny, trastuzumab). Další možnou skupinou jsou nemocné s preexistujícím kardiálním onemocněním, u kterých může fotonová radioterapie vést k významnému zhoršení existujícího kardiálního onemocnění.

Obecně platí, že riziko vzniku velmi pozdních následků RT musí být zvažováno u všech nemocných, kteří jsou ozařování v relativně nízkém věku a mají vysokou šanci na dlouhodobé přežívání. Jedinou v současnosti známou prevencí těchto pozdních nežádoucích účinků je minimalizace dávek na kritické struktury na co možná nejnižší dosažitelnou míru.

Vzhledem k multidisciplinárnímu přístupu v léčbě karcinomu prsu je nutná velmi úzká spolupráce s Komplexními onkologickými centry a zavedenými mammologickými centry na správném výběru nemocných k protonové radioterapii.

Reference:
 

(1) John J.Cuaron et al. : Early Toxicity in Patients Treated with Postoperative Proton Therapy for Locally Advanced Breast Cancer, Int.J of Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 92, No.2, pp.284-291, 2015
(2) Shannon M. MacDonald et al.: Proton Therapy for Breast Cancer After Mastectomy: Early Outcomes of a Prospective Clinical Trial, Int.J of Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 86, No.3, pp.484-490, 2013
(3) Mirjam E. Mast et al.: Whole breast proton irradiation for maximal reduction of heart dose in breast cancer patients, Springer Breast Cancer Res Treat (2014) 148:33–39
(4) Sigole`ne Galland-Girodet et al.: Long-term Cosmetic Outcomes and Toxicities of Proton Beam Therapy Compared With Photon- Based 3-Dimensional Conformal Accelerated Partial-Breast Irradiation: A Phase 1 Trial, Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 90, No. 3, pp. 493e500, 2014
(5) Xiaochun Wang et al.: External –Beam Accelerated Partial Breast Irradiation Using Multiple Proton Beam Configurations,, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 80, No. 5, pp. 1464–1472, 2011
(6) Darby SC et al.: Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med 2013 368:987-998
(7) Nilsson G. Et al.: Distribution of coronary artery stenosis after radiation for breast cancer . J Clin Oncol 30(4): 380-386